Приключенческий экшен, являющийся продолжением Prototype, вышедшего в 2009 году. В Prototype 2 игроки управляют новым протагонистом — сержантом Джеймсом Хеллером, который получил сверхчеловеческие способности.

Геймплей Prototype 2 похож на предыдущую часть, но имеет ряд улучшений и нововведений. Игрок может свободно перемещаться по Нью-Йорку, разделённому на три зоны: зелёную (относительно безопасную), жёлтую (заражённую) и красную (полностью контролируемую вирусом). В каждой зоне есть различные виды противников, такие как солдаты «Чёрного Дозора», мутанты и другие инфицированные.

Игрок может использовать свои способности для сражений, маскировки и быстрого перемещения. Например, он может превращаться в любого человека, которого он поглотил, а также получать его воспоминания и информацию. Также он может превращать свои руки в различные оружия, такие как когти, мечи, щупальца и т.д. Кроме того, главный герой игры способен управлять некоторыми видами техники.

Сюжет Prototype 2 разворачивается через 14 месяцев после событий первой части. Джеймс Хеллер возвращается из Ирака в Нью-Йорк, чтобы увидеть свою жену и дочь. Однако он обнаруживает, что они погибли из-за вспышки вируса. Хеллер обвиняет в этом Алекса Мерсера, главного героя первой части и носителя вируса. Хеллер решает отомстить Мерсеру и присоединяется к спецподразделению «Чёрный Дозор», которое борется с вирусом. Однако во время одной из операций он сталкивается с Мерсером лицом к лицу и заражается вирусом. Мерсер объясняет Хеллеру, что он не враг, а союзник, и что настоящим злом является корпорация «Гентек», которая создала вирус и экспериментировала на людях. Мерсер предлагает Хеллеру помощь в раскрытии правды и уничтожении Гентек и Чёрного Дозора. Хеллер соглашается, но не доверяет Мерсеру и хочет узнать его настоящие мотивы.