Сюжет Ratchet & Clank: Up Your Arsenal вращается вокруг Рэтчета и Кланка, которые возвращаются в свою галактику, чтобы сразиться с новой угрозой в лице Доктора Нефариуса, мечтающего превратить всех органических существ в роботов. В процессе приключений, герои присоединяются к команде Q-Force, во главе которой стоит герой Капитан Кварк.

Также стоит отметить, что Ratchet & Clank: Up Your Arsenal предлагает многопользовательский режим, в котором до 8 игроков могут сражаться друг с другом в различных вариациях классических игровых режимов, таких как Deathmatch, Capture the Flag и Siege.