Это продолжение игры Resistance: Fall of Man, в которой игроки снова становятся свидетелями борьбы человечества против инопланетной расы химер.

В Resistance 2 игроки берут на себя роль Натана Хейла, американского солдата, который был заражён вирусом химер, но остаётся на стороне человечества. Хейл продолжает свою миссию по уничтожению химер и поиску лекарства от вируса. Сюжет игры начинается непосредственно после событий первой части.

Кроме одиночной кампании, Resistance 2 предлагает обширный многопользовательский режим, включая соревновательные матчи для до 60 игроков и кооперативный режим для 8 игроков, где они объединяются с другими игроками для выполнения совместных миссий, отличных от основной кампании.