Пролог
Действие игры начинается в 2013 году и знакомит нас с Джоэлом, отцом-одиночкой, живущим в Остине, штат Техас, вместе со своей двенадцатилетней дочерью Сарой. В ночь на его день рождения, внезапная вспышка кордицепсо-подобной инфекции быстро распространяется на всей территории США. Джоэл и Сара пересекаются с братом Джоэла - Томми, после чего пытаются покинуть город. Немного позже Джоэл и Сара отделяются от Томми, так как последний старается задержать заражённых. Продолжая бежать, они сталкиваются с одиноким солдатом, который получает приказ убить их. Боец неохотно открывает по ним огонь. В тот момент, когда солдат собирается сделать выстрел по Джоэлу, он получает пулу в голову от Томми. Джоэл выбирается из передряги без единой царапины, но Сару ранила первая очередь солдата, она умирает у Джоэла на руках.
Лето
Сразу после пролога повествование обрывается и продолжается уже летом 2033 года. Теперь Джоэл играет роль контрабандиста в мрачном, пост-апокалиптическом обществе Бостонской карантинной зоны, на пару со своей подельницей и подругой Тесс они часто покидают город, чтобы поторговаться с другими выжившими. Им приходится искать местного торговца оружием по имени Роберт, так как последний украл у них партию оружия, а после послал своих людей убить Тесс. Когда они ловят Роберта, он сознаётся в том, что продал оружие Цикадам. Разгневанная таким откровением Тесс дважды выстреливает Роберту в голову, и двое решают пояснить Цикадам, что случилось, чтобы получить назад свой товар. Немного позже, они пересекаются с Марлин, главой Цикад. Она заключает с ними сделку: им возвратят всё оружия и удвоят плату, но только после того, как они доставят для неё кое-что. В убежище, в которое их приводит Марлин, становится ясно, что речь идёт не о обычном товаре. Они должны будут сопроводить девушку по имени Элли. Здесь Тесс и Джоэл на время разделяется, Тесс пошла с Марлин в лагерь Цикад для того, чтобы проверить оружие, в то время, как Джоэл сопровождает Элли до личной квартиры контрабандистов, где они, в последствии, дожидались Тесс. Когда Тесс возвращается, троица отправляется в назначенный пункт, в котором Элли будут ждать цикады. Но, не успев уйти далеко, они попадают в засаду двух патрулирующих солдат, после чего их сканируют на наличие инфекции. Сканирование Джоэла и Тесс дало отрицательный результат, но перед тем, как солдат увидел результат Элли, она ударяет его в ногу своим ножом, после чего Джоэл и Тесс быстро разбираются с патрулём. В этот момент Тесс, посмотрев на сканнер видит, что Элли заражена, но та утверждает, что укусу три недели, что уникально, ведь люди в обыкновении превращаются за два дня. Несмотря на скептицизм, тройца продолжила путь, успешно избежав подкреплений и бегут в метро, преследуемые солдатами.
Как только солдаты отстают от них, Элли объясняет: Марлин уверена, что случившееся с ней может быть ключом к нахождению вакцины. Джоэл не доверяет ей, а вот Тесс считает, что её рассказ похож на правду и настоятельно просит его довести дело до конца. Тройца с боем пробивается через полчища заражённых к зданию капитолия, только для того, чтобы найти отряд принимающий отряд Цикад уничтоженным. Джоэл заявляет, что они пытались, но ничего не получилось и предлагает вернуться домой, но Тесс показывает, что её укусили в пути и умоляет Джоэла отвести Элли к Томми, уповая на то, что он некогда был частью группировки Марлин и наверняка знает, как доставить её к Цикадам. Тесс остаётся одна, чтобы дать бой штурмующим здание солдатам, в то время, как Джоэл и Элли спасаются бегством.
В первую очередь Джоэл решает навестить одного из своих знакомых, Билла, который должен ему, и планирует с его помощью достать рабочую машину, которая сразу же упростила бы путь к Томми. По пути к должнику, Элли и Джоэл вынуждены пробираться через заполненный заражёнными город, по которому вдобавок разбросаны сотни растяжек Билла. Чуть позже, герои всё же попадутся на одну из ловушек. Она поднимет Джоэла в воздух, заставив отстреливать заражённых вверх ногами, пока Элли пытается освободить его. В последний момент героев спасает сам Билл, помогая им добраться до своего убежища. После небольшой передышки Билл срывается и приковывает Элли наручниками к трубе, нацеливая на Джоэла оружие. Девушка вырывает трубу и наносит несколько ударов Биллу (впоследствии она и Билл часто вступают в словестные перепалки). Джоэл напоминает выжившему про долг и говорит, что ему нужна машина. После долгого ворчания, тот всё же соглашается на затею, рассказывая, что неподалёку есть военный грузовик, врезавшийся в здание школы, в нём должен быть рабочий аккумулятор. От себя Билл добавляет, что "эта девчонка" может стоить Джоэлу жизни и вспоминает о своём друге, с которым они выживали вместе долгое время, после чего их пути разошлись.
После долгого пути к зданию школы, трое находят тот самый грузовик, но осматривая его, Билл заявляет, что аккумулятора нет. Под натиском инфецированных группа вынуждена отступить в близлежащие дома, где случайно натыкается на повесившегося "партнёра" Билла, оставившего ему предсмертную записку. Именно он вытащил аккумулятор из грузовика, установив его в пикап. Выясняется, что аккумулятор разряжен, но машину можно завести. Элли садится за руль, в то время как Джоэл и Билл толкают машину, отбиваясь от заражённых. В конце концов, всё проходит удачно. Последний разговор проходит равнодушно. Билл даёт Джоэлу приспособление для сливания бензина, после чего говорит ему убираться и никогда больше не появляться в его городе.
Их поездку прерывает просящий о помощи человек. Джоэл быстро понимает, что тот притворяется и пытается проехать через завалы, но машину заносит и она врезается в ближайшее здание, где развязывается схватка.
