В PS3-версию The House of the Dead 4, помимо улучшений чисто визуального характера, вошли несколько дополнительных уровней, позаимствованных у The House of the Dead 4: Special, поддержка контроллера PlayStation Move (обычный геймпад тоже дружит с игрой), пачка трофеев, кооператив для двух игроков, интервью с создателями и один бонусный предмет для PlayStation Home. В сюжетном плане игра посвящена традиционному спасению мира от нашествия мертвецов. Роли главных героев в четвертой части занимают агенты AMS Джеймс Тейлор и Кэйт Грин, которым и предстоит совместно очищать планету от зомбяков, шагая по заботливо проложенным рельсам и опустошая обоймы «Узи».