Действие игры развернется в 1957-ом году. Мир разрушен, погребен под руинами, а химеры фактически победили в кровопролитной войне – остатки человечества планомерно уничтожаются бродящими по городам патрулями, повсюду начинает почковаться инопланетная растительность, все пропало.

Но есть еще несколько бравых ребят, готовых дать отпор химерам. Среди них – капрал Джозеф Капелли, друг Натана Хейла и ныне муж его сводной сестры Сюзан (ох, нелегко Джозефу смотреть ей в глаза), Федор Маликов, русский ученый, сумевший создать вакцину против вируса химер, Джон Харпер, брат Капелли по оружию, и еще несколько выживших. По мере путешествия по США к нам будут прибиваться и другие люди.

Resistance 3 предлагает разнообразные игровые режимы, включая сюжетный режим с возможностью кооперативного прохождения для двух игроков, а также многопользовательский режим с поддержкой до 16 игроков.