С момента событий Borderlands, в которой игроки открыли секреты Хранилища, прошло 5 лет. Мужчина по прозвищу Красавчик Джек, присвоил себе заслуги Искателей Хранилища, получил контроль над корпорацией Гиперион и объявил себя Диктатором Пандоры, взяв на себя ответственность за уничтожение Разрушителя. Обещав очистить планету от беззакония, Красавчик Джек начал кампанию по индустриализации планеты и уничтожению существующего населения колонистов. Главный символ правления Красавчика Джека — огромная база снабжения в виде буквы Н на орбите Пандоры. База всегда видима и может доставить силы Гипериона в любую точку планеты. Задача новой команды Искателей Хранилища - ликвидация Джека и возвращение мира на Пандору.
Borderlands 2 начинается с момента, когда четверо главных героев - по совместительству Искатели Хранилища - выживают при крушении на поезде во льдах Пандоры. Крушение организовано Красавчиком Джеком, который не желает видеть на планете конкурентов. Героев отыскивает робот по имени Железяка. После того, как тот поведает нам о себе и даст эхо-интерфейс, появляется сообщение от загадочного Ангела-Хранителя, которая сообщит, что мы должны следовать за роботом, дабы он помог нам избавить Пандору от тирании корпорации.
