Resistance: Retribution рассказывает об истории Джеймса Грейсона, бывшего британского солдата, который вступает в конфликт с инопланетным вторжением на Землю, возглавляемым расой химер. Действие игры происходит между событиями Resistance: Fall of Man и Resistance 2, позволяя игрокам увидеть события с новой перспективы.
Кроме одиночной кампании, Resistance: Retribution предлагает многопользовательский режим для до 8 игроков, где они могут соревноваться в классических игровых режимах, таких как Deathmatch, Team Deathmatch, и Capture the Flag.