События Splinter Cell: Blacklist стартуют спустя шесть месяцев после окончания Splinter Cell: Conviction. В один прекрасный день несколько воинствующих наций ставят ультиматум перед Соединенными Штатами Америки – либо родина демократии выводит свои военные силы с их территории, либо пожинает плоды страшных последствий, следующих за неповиновением. Эти самые последствия напрямую связаны с титульным «Черным списком» (Blacklist) – чередой последовательных террористических атак на объекты высокой важности США. Кто же поможет стране выйти из сложившейся ситуации?

Имя спасителя всем известно – Сэм Фишер (Sam Fisher). В начале игры Сэм становится частью «Четвертого Эшелона» (Fourth Echelon), чьей мобильной штаб-квартирой является самолет стратегической разведки, получает доступ к так называемому «Интерфейсу Стратегического Планирования Миссий» (Strategic Mission Interface) – операционной системе, позволяющей налету анализировать всю доступную информацию и избирать лучший из всех возможных вариантов действий – и отправляется карать врагов США.

Механически Splinter Cell: Blacklist является близким родственником Splinter Cell: Conviction и не стесняется смешивать чистокровный экшен с ошметками стэлса, получая на выходе смесь под названием «агрессивный стэлс». За прошедшие шесть месяцев Сэм не разучился использовать свои акробатические навыки. Он привычно умеет лазать по стенам и карнизам, наделен способностью прятаться за укрытиями, а также эффектно расправляться с врагами – система Mark and Execute мутировала в так называемый боевой стиль «Убийство-в-Движении» (Killing-in-Motion), который позволяет отмечать красными галочками смерти неугодных людей, после чего покидать укрытие и на полном ходу устраивать «кинематографичную» перестрелку, сопровождающуюся сменой ракурсов.